靶向（脑靶向和肿瘤靶向）递药与评价技术

1.1 脑靶向递药与评价技术

拥有靶向多肽分子设计技术平台，且已获得多种具有自主知识产权的乙酰胆碱受体、低密度脂蛋白受体、多巴胺受体等介导的跨血-脑屏障（BBB）的脑靶向分子，以及针对脑部肿瘤的多级靶向多肽、多功能靶向多肽和全过程靶向多肽。在此基础上，开发了靶分子修饰的功能高分子材料，构建了一系列脑靶向和脑肿瘤靶向的纳米递药系统，可用于各类药物的脑内或脑肿瘤高效递送。同时，具备先进的脑靶向和脑肿瘤靶向递药的评价技术平台，包括：靶分子与BBB、脑肿瘤相关细胞上受体间的互作评价，靶向递药系统的表征，脑毛细管内皮细胞、脑肿瘤相关细胞摄取效率与机制考察，体外BBB模型、脑肿瘤模型靶向效率评价，体内药动学和组织分布评价，模型动物的药效学评价等。

实例：CDX介导跨BBB的脑靶向胶束递药

利用蛇神经毒素的LoopⅡ区域与BBB上烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）具有高亲和力的特点，采用计算机辅助设计方法和固相多肽合成技术，筛得具有跨BBB功能的多肽CDX，并将其修饰于PEG-PLA聚合物胶束递药系统表面后，可促进难溶性药物的脑内转运、提升脑内药物浓度，显著提高了紫杉醇（PTX）抗脑胶质瘤的疗效（图4）。

图4. CDX及其修饰的载PTX聚合物胶束递药系统的表征与药效

相关专利：

1、陆伟跃，张智新，谢操，魏晓丽，李瑾，孟庆刚；一种对羟基苯甲酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统（2013100500845，授权日期2017年2月8日），2019年9月转让，转让金额100万

2、陆伟跃，孟庆刚，李瑾，顾炳，余梅；苯甲酰胺类似物介导的脑靶向递药系统（2010101119607，授权日期2013年2月27日），2019年9月转让，转让金额100万

3、陆伟跃，张智新，谢操，魏晓丽，李瑾，孟庆刚；一种肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统及其制备方法和应用（2013101895851，授权日期2017年12月1日）

4、陆伟跃，扎齐亚，谢操，胡雪峰；一种多功能靶向分子及其用途（2016100776577，授权日期2020年1月2日）

5、陆伟跃，占昌友，谢操，孟庆刚，顾炳；一种乙酰胆碱受体介导跨越血脑屏障的主动靶向递药系统（201010110665X；授权日期2013年5月29日）

6、陆伟跃，冉丹妮，毛佳妮，谢操，占昌友；群体感应多肽及其在制备肿瘤靶向诊治递药系统中的用途（2017103475504，授权日期2021年11月2日）

7、陆伟跃，孟庆刚，顾炳，余梅，李瑾，谢操；一种脑靶向递药系统（2009100519703，授权日期2012年2月1日）

8、陆伟跃，周建芬，柴芝兰，谢操；一种全过程靶向分子及其在构建递药系统中的应用（2020100781533，申请日期2020年2月3日；PCT/CN2021/072910，申请日期2021年1月20）

9、陆伟跃，沈洁，谢操，魏晓丽，占昌友，李翀；一种pH敏感的脑部肿瘤双级靶向纳米递药系统及制备方法和应用（2012103204177，授权日期2015年12月9日）

1.2、肿瘤靶向递药与评价技术

拥有靶向多肽分子设计技术平台，且以获得多种具有自主知识产权的叶酸受体、整合素、p32受体等介导的肿瘤靶向分子及其修饰的功能高分子材料，构建了一系列肿瘤靶向纳米递药系统，可用于各类药物的肿瘤高效递送。同时，具备先进的肿瘤靶向递药的评价技术平台，包括：靶分子与肿瘤相关细胞上受体间或作评价，靶向纳米递药系统的表征，肿瘤相关细胞摄取效率与机制考察，体外肿瘤组织（肿瘤球）的靶向效率评价，体内药动学和组织分布评价，模型动物的药效学评价等。

1.2.1、静脉注射途径给药

通过静脉途径进行肿瘤靶向递药，可以实现对实体肿瘤、肿瘤转移灶的精准递药，达到高效低毒的肿瘤治疗效果。

实例：RGD介导的肿瘤靶向脂质圆盘递药

通过调控PEG-DSPE的比例构建了RGD修饰的脂质纳米圆盘，并对蜂毒肽载药（RGD-ND/mellitin）。RGD-ND既可保护蜂毒肽被体内蛋白酶的水解，又降低了蜂毒肽对红细胞的溶血毒性，利用RGD与整合素的高亲和性，RGD-ND/mellitin可主动靶向到肿瘤部位，并内化入细胞，释放mellitin，破坏线粒体膜，促使肿瘤细胞凋亡，发挥良好的靶向抗肿瘤作用（图5）。

图5. cRGD修饰的载蜂毒肽脂质圆盘的表征与药效

相关专利：

1、陆伟跃，韩雪，刘婧，刘敏，谢操；一种叶酸介导靶向的聚合物胶束（2008102010750，授权日期2011年7月22日）

2、陆伟跃，徐雯，韩慧兰，刘敏，谢操，潘俊，钟高仁，陈绍亮，姚明；叶酸－聚二醇类化合物及其药物复合物（031295622，授权日期2005年09月14日） 

3、陆伟跃，李锦阳，谢操；可靶向整合素的多肽mn及其在制备肿瘤靶向药物中的应用（2018114334909；申请日期2018年11月28日）

4、陆伟跃，毛佳妮，冉丹妮，谢操；AE多肽及其在制备肿瘤靶向诊治递药系统中的用途（2017101447124；申请日期2017年3月13日）

5、陆伟跃，潘弘，姚明，钟高仁，周光兴；一种肿瘤坏死靶向单抗预定位脂质体给药系统及其应用（2006100272251，申请日期2006年6月1日）

6、陆伟跃，王晨瑜，俸灵林，杨向坤，王飞；一种用于多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统（2012101699372，申请日期2012年5月28日）

7、陆伟跃，闫志强，顾炳，孟庆刚，占昌友，谢操；一种用于肿瘤的靶向递药的脂质体载体系统（2010101743446，申请日期2010年5月14日）

1.2.2、皮下注射途径给药

利用大分子或纳米颗粒经组织间隙给药后可选择性地进入淋巴管的特点，将肿瘤靶向纳米药物经皮下注射途径给药，可实现对淋巴转移肿瘤的精准用药。

实例：LyP-1介导的淋巴转移肿瘤靶向脂质体递药

针对肿瘤经淋巴道转移的问题，将可以靶向肿瘤新生淋巴管和肿瘤细胞高表达p32受体的LyP-1多肽引入脂质体递药系统构建Lyp-1脂质体（LyP-1-PEG- LS），赋予其靶向肿瘤细胞和相关淋巴管的双重靶向功能。结果显示（图6），LyP-1-PEG-LS对黑色素瘤细胞（MDA-MB-435）淋巴转移肿瘤具有良好的靶向功效，肿瘤细胞对LyP-1-PEG- LS/FAM 的摄取显著更高；皮下注射后转移腘淋巴结中的药代动力学表明，LyP-1-PEG-LS 组DiR的AUC比PEG-LS 组高1.39 倍；包载化疗药物DOX 后，以左右两侧淋巴结（腘淋巴结（P）和髂淋巴结（Il））重量比例表征淋巴转移肿瘤抑制效果，可见LyP-1-PEG-脂质体/DOX具有显著抗淋巴转移肿瘤的药效。

图6. LyP-1脂质体的体内外靶向性和载药脂质体药效

相关专利：

1、潘弘，潘俊，陆伟跃，张静，张磊，刘敏，钟高仁；一种促进脂质体淋巴吸收和减少正常淋巴结蓄积的方法（2005100240468，授权日期2008年10月15日）

2、陆伟跃，闫志强，王飞，顾炳，孟庆刚，占昌友，谢操；一种用于原位肿瘤和淋巴转移肿瘤的主动靶向脂质体载体系统（2010101923985，申请日期2010年6月3日）

1.2.3、瘤旁注射途径给药

临床对有些肿瘤在手术切除前需要先用药缩小瘤体积，以达到临床进行手术的指标。对此类肿瘤通过瘤旁注射肿瘤靶向纳米药物，可以获得更优的术前用药效果，更好地满足临床的需求。

实例：叶酸介导的肿瘤靶向磷脂包被紫杉醇纳米晶递药系统

针对胃癌术前化疗以缩小肿瘤体积和浸润范围的临床需求，设计了叶酸修饰磷脂包被紫杉醇纳米晶递药系统（PTX NC@FA）。该递药系统通过胃癌病灶内及周边局部注射给药，通过叶酸介导药物对肿瘤的靶向递送以及纳米晶的高载药优势，保证了在少量给药（临床胃癌病灶可注射的体积有限）的情况下，仍能显著缩小肿瘤的体积（图7）。

图7. 叶酸修饰磷脂包被紫杉醇纳米晶递药系统的表征与药效

相关专利：

陆伟跃，刘瑜，王俊，黄广建；一种肿瘤靶向纳米晶递送系统（2019107923212，申请日期2019年8月27日）